首先为什么要做肺动脉高压的遗传咨询和检测？肺动脉高压是指由各种原因所引起的肺血管床结构或者功能的改变，肺血管阻力的持续增高，最后会导致右心扩张、心衰以及死亡，肺高压的预后非常的差。最近几年，多种靶向药物上市，肺高压的短期生存率有了较大的提高，但长期生存率依然很差，低于50%。因此肺高压的病因以及它的治疗一直是全世界医疗领域大家非常关心的话题。肺高压和很多疾病一样，都是有遗传和环境共同引起的，一个正常的血管病变到这个肺高压的一个堵塞的血管、狭窄的血管，有很多因素在里面起作用。其中遗传因素和环境因素是最主要的两大因素，遗传因素里边又包括致病基因和修饰基因，环境因素主要是指药物、毒素、高血压等等，今天主要介绍的是这个遗传因素在肺高压里面的作用。

简单回顾一下肺高压的遗传学的研究历史。1951年美国科学家David Dresdale首次报道了肺动脉高压这样一个疾病，1954年David Dresdale在回顾他自己的临床患者特征的时候，发现肺高压具有典型的家族聚集的倾向，他发现有一位女性患者，她的姐姐和儿子都有肺动脉高压的表型，所以David Dresdable提出肺动脉高压是一个遗传因素起重要作用的疾病。在他的倡导下，全世界的科学家开始做肺动脉高压的遗传学的研究。到1984年的时候有13个肺动脉高压的家系被陆续的报道，肺动脉高压被确定为单基因常染色体显性遗传病。

1997年肺动脉高压的遗传学研究有了较大的进步：科学家发现肺动脉高压的致病基因位于二号染色体的长臂的31到32的区间。在此基础上，2000年科学家克隆出了第一个肺动脉高压的致病基因，叫BMPR-Ⅱ，BMPR-Ⅱ是到目前为止已知的最主要肺动脉高压的致病基因。在西方人群中携带BMPR-Ⅱ的比率在遗传性的肺动脉高压患者中超过70%，在特发性肺动脉高压患者中达到20%~40%，这个比率还是很高的。在中国人群中，我们课题组的研究表明，BMPR-Ⅱ在中国的遗传性肺动脉高压患者中超过50%，而特发性患者超过14.5%，这个比率跟西方人群是相似的。说明中国人和西方人BMPR-Ⅱ都是目前已知的最主要的肺动脉高压致病基因。

遗传除了和肺动脉高压的发生相关，与肺动脉高压的临床表型及疾病进展也密切相关。在法国的注册登记研究中，研究者发现BMPR-Ⅱ携带者发病年龄要年轻10岁，临床表现的更差，在诊断以后更短的年龄时间内死亡，死亡的年龄也更小，这就提示携带BMPR-Ⅱ突变的患者，他的临床表现都比较恶劣，预后也不好。在中国人注册登记研究中，携带BMPR-Ⅱ突变的肺动脉高压患者，诊断年龄要年轻4岁，临床表现也很差，预后也不好，所以肺动脉高压的发展也和遗传密切相关。最后，BMPR-Ⅱ突变和肺动脉高压的治疗也有很大关系，研究发现，无论是成人还是儿童，携带BMPR-Ⅱ突变的患者，对于急性肺血管扩张试验的阳性比例都明显的比较低，同时对于钙离子通道抑制剂的治疗反应性也比较差。

到目前为止除了BMPR-Ⅱ，还有五个基因，已经被证实和肺动脉高压的发生发展密切相关，分别是ALK1、Endoglin、CAV1、Smad8、KCNK3，这几个基因是最近这几年被陆续报道和发现的，目前还有更多的基因在研究中。小结一下，遗传因素已经被证实是肺动脉高压发生和发展的一个重要的基础，和肺动脉高压的临床表形、预后以及治疗密切相关，目前已经有六个肺动脉高压的致病基因被确定，其中BMPR-Ⅱ是一个最主要的致病基因。综上所述，遗传因素对于肺动脉高压是非常重要的，所以进行遗传检测也是非常必要的。

患者究竟能够从这个遗传咨询中获得哪些好处呢？主要有以下几个方面：第一，对于患者本人，进行遗传检测以后，就可以明确这个疾病对于患者是不是由遗传变异所导致的，可以确定致病的基因和致病的位点；第二，由于遗传和肺动脉高压的发展和治疗密切相关，所以明确致病基因以后，就可以对患者进行预后评估、危险分层，对于那些携带突变的患者我们可以更加主动的去治疗，积极的去治疗，来提高他的预后和生存；第三，当明确这个致病基因以后，可以通过目前比较先进的体外受精手段，可以从根源上切断家族发生肺动脉高压的可能，给家族带来健康的宝宝，这对于真正减轻这个疾病的负担是非常重要的；最后是一个远期的设想，就是明确了致病基因，知道了患者和疾病的根源，然后就可以对患者进行个体化的治疗，携带不同的突变基因的患者我们用不同的方法来治疗，从而达到精准治疗和个体化治疗的目的。上述都是对于患者本人的益处，而对于患者的直系亲属还有一个非常重要的益处，因为遗传是一个家族内可以从上往下来传递的，所以当确定患者携带这个信息以后，应该观察整个家族其他人有没有携带相同的致病性的变异，有一些没有出现临床症状的家属，如果携带这个变异，那么很可能在将来会发展成肺动脉高压，这样就可以从很早的源头上来对这些携带突变的患者家属进行早期识别和早期预警，这也是非常重要的，因为肺动脉高压发现的越早，治疗的越早，他的预后和效果疗效就越好。

举例说，一个家系中的母亲携带BMPR-Ⅱ的突变，她的丈夫是正常人，然后他们两个结合以后生下一个小孩，这个小孩得肺动脉高压的概率有多少？如果不进行遗传学的检测，那么算出来这个子代患病的概率可能是10%左右，如果进行了遗传学的检测，结果就有两种可能，一个是带这个BMPR-Ⅱ的突变，第二个是不带这个BMPR-Ⅱ的突变，如果携带突变，那么子代的患病概率最后算出来是20%，如果他不带，那么他这个发病的概率和一般的人群是一样的，就是百万分之二，所以遗传学检测阴性结果提示的发病概率是百万分之二，而阳性的结果发病概率是20%，差了有1万倍，这个差别是非常大的，这也是我们进行遗传检测的一个意义所在。

如果患者经过临床的确诊，是肺动脉高压的表现，而且是特发的，或者遗传的患者，我们就建议进行遗传的检测。检测的时候要分步骤进行，首先要进行最主要的致病基因BMPR-Ⅱ的筛查，如果发现了是BMPR-Ⅱ突变的携带者，那么就基本上确定是由一个BMPR-Ⅱ导致的这样一个疾病的表现，然后再对他的家庭的成员进行同样的这个位点的筛查，然后把家族的成员再区分成携带BMPR-Ⅱ的成员和不携带变异的成员。对于携带的患者，要进行长期的随访和定期的跟踪，并进行早期预警，对于不携带的患者，我们认为发生肺动脉高压的概率很低，无需进行后续的临床跟踪和检查。如果BMPR-Ⅱ找不到遗传的变异，那么就要进一步的来筛查其他已经知道的五个肺动脉高压的致病基因，再进行分组和筛查。属于这六个已知的致病基因都找不到，那么就要利用这个更先进的或者全基因组测序的方法来找这个新的致病的基因和变异来区别来鉴定这个患者是不是由遗传导致的肺动脉高压。

举个例子，这是去年进行的一个遗传的咨询和检测，这是一个肺动脉高压的家系，这个右下角打箭头的，是先证者，他在35岁的时候被确诊为肺动脉高压，他的儿子是七岁的时候被诊断为肺动脉高压，因此这是一个典型的遗传性的肺动脉高压的家系，当确诊了这样一个家系以后，把这个图上的他们的家族成员全部都进行了遗传资源的采集，同时给他们进行遗传咨询和检测。首先我们检测了这个先证者的BMPR-Ⅱ突变的情况，经过一系列实验室的操作和检查，我们发现患者携带一个BMPR-Ⅱ的变异，这个变异，位于11号的外显子上，影响到了蛋白的编码和功能，在确诊先证者是BMPR-Ⅱ突变携带者以后，我们就对他们家族所有的参与遗传检查的成员都进行了这个位点的筛查，我们发现，除了先证者以外，他的儿子携带同样的变异，先症者的母亲也携带同样的变异，所以经过检测家族其他的正常人，都不携带这个变异。所以经过这一个检测，初步确定了先证者的这个BMPR-Ⅱ的变异是由他母亲传下来的，然后又进一步地传给了她儿子，最后导致了这个肺动脉高压的表现。

所以经过这个检测以后，给出的结论就是一个BMPR-Ⅱ的这个侧位突变是这个家系发生肺动脉高压的一个致病性的变异，由于先证者比较年轻，他还希望有一个健康的宝宝，所以我们就在积极地帮助他来进行体外受精的这样一个操作，我们想在体外受精以后，对于多个受精卵进行遗传检测，排除携带突变的受精卵，把健康的受精卵移植到母亲的体内，然后在怀孕的中后期羊水穿刺再确认这个基因是没有问题的，最后生一个健康宝宝的把握会很大，从而可以从根源上为这个家族切断肺动脉高压的遗传问题。

2014年阜外心血管医院血栓中心已经成功地为四个遗传性的肺动脉高压的家系进行了遗传检测，这四个家系都是BMPR-Ⅱ突变的家系，从而为这四个家庭确定了病因，同时我们也找到了多个携带病人BMPR-Ⅱ没有发病的家属，而且我们也为这些家属在进行密切的跟踪和随访，来为他们进行早期的预警。除了这个家族性的肺动脉高压患者的遗传检测以外，我们还为两个肺动脉高压家属进行了遗传的咨询，这两个家属都有一个肺动脉高压的小孩，然后他们想要生第二胎的时候，想看一下这个小孩是不是由遗传所导致的，他们这个家里边父母是不是携带了肺动脉高压的致病基因，在检测以后，确认这两个父母都是健康的，从而为他们这个家庭生二胎打消了一些顾虑。

阜外心血管病医院的血栓中心是肺动脉高压的专科的诊治中心，中心分为三个大的部分，一个是专科的门诊，第二是专科的病房，第三是专科的实验室。我们以患者为中心，三个部分密切合作，为患者提供最好的临床的和实验室的服务。实验室是在心血管疾病的国家重点实验室，我们是目前国内唯一，也是第一个心血管疾病国家重点实验室。我们希望通过转化医学的模式，从临床能发现遗传的问题，为患者提供遗传咨询的方案，最后能够达到早期诊断、危险分层和精准医疗的目的。最后感谢我们患者对我们的信任。