一项在线发表于2012年10月9日BMJ杂志的丹麦随机研究显示，激素替代疗法（HRT）可降低50岁绝经妇女的死亡、MI或心衰的联合事件风险。Louise Schierbeck等人报道，受试者接受HRT治疗10余年，乳腺癌或卒中发生风险不增加。“这是持续时间最长的硬终点随机试验，我们发现接受HRT治疗的妇女心血管终点事件降低50%，癌症风险不增加。”Schierbeck告诉心脏在线，停用HRT后又观察了患者6年。

Schierbeck称，这1000例女性的观察结果证实了“时间假说”。以往很多观察性研究提示HRT不能提供心血管益处，甚至有害，2002年女性健康倡议（WHI）的主要结果进一步强化了这个观点，从而引起该疗法被大范围地弃用。但是WHI的后续分析及其他研究数据，证实HRT首次实施的时间非常关键。丹麦这项研究比WHI的女性（平均63岁）年轻13岁，“女性绝经13年后开始治疗更年期症状没有多大意义，绝经时即开始治疗很重要，而不是多年以后。”她观察到。

加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）的Howard N Hodis受邀评论该研究：“此前没有研究直接证实雌激素的心脏保护假说，此项研究的独特之处在于它是唯一先验性地观察绝经期女性的研究，这是反对者掩饰起来的真正重要的一点。50岁女性往往是有症状而要求激素治疗的患者，所以从科学角度，这是一个非常重要的试验。”

凯斯西储大学医学院的James Liu医生说：“这篇论文增加了60岁以下绝经妇女HRT治疗的新数据，与之前的观察性研究如护士健康研究和WHI 50～60岁亚组患者分层分析结果一致。最让令人惊讶的终点是随访16年患者乳腺癌和卒中没有增加。”

Hodis指出丹麦这项研究规模太小不能得出有意义的结果，“尽管样本量小，但是随访了16年、共得到20000例女性年随访结果。”Schierbeck同意说，“我们进行了一个时间非常长的研究，有10000例患者年随机治疗，得出了1000例女性显著结果，所以有临床相关性。”

丹麦骨质疏松预防研究的受试者包括1006例45～58岁绝经后或有围绝经期症状的健康女性，随机接受（502例）或不接受HRT治疗（对照组，504例）。主要终点是死亡、心衰住院和MI的联合终点，次要终点是主要终点的单个组分和因卒中住院。安全性终点包括死亡或确诊乳腺癌或其他癌症、因肺栓塞或深静脉血栓（DVT）住院。治疗组女性有完整子宫，接受2mg合成17-β-雌二醇12天，2mg 17-β-雌二醇加1mg醋炔诺酮10天，1mg 17-β-雌二醇6天。子宫切除女性一线治疗是2mg 17-β-雌二醇/天。产生副作用或症状缓解不足的患者给予其他治疗。

研究计划进行20年，但是，由于2002年WHI数据显示HRT可能弊大于利，彼时研究正在进行第10年随访，因此受试者被建议停止治疗，但随访16年观察死亡、心血管疾病和癌症。经过10年激素干预，主要终点死亡、MI或心衰的联合终点降低52%，任何类型癌症不增加。Schierbeck说VTE数据很少，还不能得出有意义的结论，HRT虽被认为增加VTE风险但是“相比CV，VTE病情较轻。”16年后，主要复合终点仍降低，癌症风险不增加，Schierbeck和Hodis都对此表示确定，尤其是在乳腺癌方面。

Hodis说有关HRT的讨论长久以来都是感性战胜理性。“这个领域中过去50年进行过观察性研究，至少40年结论一致：HRT降低绝经女性心血管疾病和死亡率。但是WHI是在绝经12年或以上女性进行的，这是完全不同的女性人群。”

“WHI之后的感性认识中，‘荷尔蒙谋杀女性’是很荒谬的，没人质疑支持证据在哪儿？WHI的结果不幸地被解读为用‘最低剂量、最短时间’。现在有了一个执行良好的10年随机试验，明确显示短期应用HRT不会使女性从中获得最大利益。”

最近有其他重要数据支持HRT，如KEEPS研究，“这是迄今最大规模的评价情绪的研究，它显示忧虑、抑郁和紧张及不良效果的明显影响。”

Schierbeck说：“真遗憾这么多女性担忧HRT，因为绝经期生活质量很重要，”她认可目前的做法——如果一名女性想要用HRT就“采用最低剂量，用最短的时间”但是她希望这项研究能有重要影响，影响国际学会制定新指南。当问到HRT最理想的持续时间是多久时，她说，“我认为还不能定出时间限制，至少10年我们没有发现任何严重副作用。”

Hodis说指南推荐不会产生巨大改变，因为医生和女性患者对HRT的担忧已经很久了，但是“人们将会看到这个研究，并且发现随时间延长，患者感觉很舒服。”他说，就个人来说，“我既不支持也不反对HRT：无论是否有症状、希望使用HRT的女性，我会事先警告，例如，有血凝的患者不能使用。HRT是有风险，但是风险低，肯定不比其他的任何药物高。”

Hodis还认为HRT对慢性疾病有预防作用，“数据强烈提示，激素可很好地预防慢性病，包括骨折和心脏病。”尽管丹麦研究死亡降低不明显，但是Hodis说总体证据指向HRT使女性寿命几乎增加了两年，激素的额外作用是划算的、每质量调整生命年（QALY）花费2300美元，对女性来说其他产品做不到，他汀不会延长寿命，并且每QALY要花费50000～100000美元。

并不是所有人都认同，KEEPS和WHI研究者JoAnn E Manson坚持认为HRT应该用在有绝经症状的女性。“不是说及时启动激素治疗目的是为了预防心脏病或者认知能力的下降，证据还不够充分。但是对于有绝经症状考虑用HRT减轻症状、改善生活质量的女性来说，HRT实施4年产生了很多积极效果。”（英文：http://www.theheart.org/article/1458789.do）