过去20年间，随着在肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）发病机制研究领域的突破性进展，有数种PAH靶向药物开始研发并在临床中得以广泛应用，从而显著改善了PAH患者的长期预后。与此同时，多个国家也开始着手在目前新治疗时代开展大规模注册登记研究来进一步明确PAH的流行病学特征的变化，为制定PAH的全球防治策略提供重要依据。本文对WHO 肺高血压（Pulmonary Hypertension，PH）分类中第一大类PAH的流行病学特点做一个简要介绍，并分析中西方PAH患者的流行病学及临床资料特点差异。

上世纪八十年代，西方国家发现相当一部分服用过含有芬氟拉明或阿米雷斯成分减肥药的妇女患上了PAH，从而引起了全球对PAH这一“罕见”但严重的心肺血管疾病的重视。但直到1981年，美国国立卫生研究院（NIH）才在全世界组织了首个国家原发性肺动脉高压（目前成为特发性肺动脉高压，IPAH）注册登记研究。该研究入选1981-1985年全美32家中心通过右心导管检查确诊的187患者，并对这些患者随访至1988年。这个里程碑式的研究首次揭示出原发性PAH的几个临床特点：发病率低；青年女性多见（平均诊断年龄为（36 ± 15）岁，其中女性占63％）；难以早期诊断（从临床发病到确诊的中位时间为2年，确诊时71％的患者已进展为心功能III/IV级）；自然预后恶劣：中位生存期仅为2.8年，1年, 3年, 5年的生存率分别为68％，48％和34％。

1992年以后，随着第一个PAH靶向药物-静脉泵入依前列醇的面世，PAH从无药可治进入到靶向治疗时代。从前列环素途径，内皮素受体拮抗剂途径和一氧化氮途径分别发挥作用的十余种PAH药物的逐步上市应用，使得PAH患者的临床预后得以明显改观，与此同时西方PAH临床研究网络的建立和发展也日臻成熟完善。为了更加清晰的了解整个第一大类PAH的临床特点，法国和美国分别开展了大规模国家注册登记研究，从而获得了更多，更准确的PAH流行病学资料。

2002年，法国率先启动了前瞻性的全国PAH注册登记研究。共有遍布法国各个地区的17家医学中心参与，在1年时间内前瞻性入选674例成人第一大类PAH患者，其中有96％患者均是通过右心导管确诊。在这些患者中，女性多见，占66％。患者的平均发病年龄为（50 ± 15）岁，其中有9.1％为年龄超过70岁的老年患者。在第一大类PAH诊断类别中，IPAH最为常见，占39.2％，其次为结缔组织病相关PAH，占15.3％，其他类别PAH，如先天性心脏病相关PAH，门脉高压相关性PAH，减肥药相关PAH，家族性PAH和HIV感染相关性PAH分别占11.3％，10.4％，9.5％，3.5％和6.2％。其中，在导致PAH的结缔组织病中，绝大多数为系统性硬化症和系统性红斑狼疮患者，分别占76％和15％。法国PAH患者从出现临床症状至确诊的中位时间长达27月，其中有75％的患者在初诊时心功能已恶化至III/IV级。在确诊时右心导管检查测得患者的肺动脉压力和肺血管阻力指数均显著增高，平均分别为（55 ± 15） mm Hg和（21 ± 10） mm Hg/L/min/m2。根据该登记研究测算法国第一大类PAH的患病率为15/百万居民，其中IPAH的患病率为5.9/百万居民。通过对入组患者的长期随访显示，法国目前第一大类PAH的患者的1年，2年和3年生存率分别为87％，76％和67％，而其中新发患者的生存率（1年，2年和3年生存率分别为88％，79％和71％）低于回顾患者（1年，2年和3年生存率分别为88％，65％和51％），而新发患者的生存率则更能反映第一大类PAH患者预后的实际状态。而单独分析特发性，家族性和减肥药相关性PAH的长期预后显示，这一组患者1年，2年和3年生存率为83％，67％和58％，比第一大类PAH的整体生存率更低，说明这类患者的预后更为恶劣。

2006年美国也开展了前瞻性，多中心的PAH注册登记研究（REVEAL研究），在2006年3月-2007年9月间，共有54家美国肺血管疾病中心连续诊断入组了2967例第一大类PAH患者，其中200例为年龄小于18岁的儿童PAH患者。这是目前为止，全世界规模最大的PAH注册登记研究，为分析在靶向治疗时代PAH患者的流行病学，临床资料，诊断治疗和预后方面均提供了重要信息。在REVEAL研究入组的所有成人患者中，女性多见，占79.5％，平均诊断年龄为（50 ± 14）岁。在所有患者中，IPAH患者占46.2％，结缔组织病相关PAH占26.8％，先心病相关PAH占10.5％，其他类型如门脉高压相关性PAH，减肥药相关PAH，家族性PAH，HIV感染相关性PAH和肺静脉闭塞病或肺毛细血管瘤样扩张症分别占5.7％，5.6％，2.7％，2.2％和0.5％。其中，在导致PAH的结缔组织病中，多数为系统性硬化症患者，占62.2％；系统性红斑狼疮，混合性结缔组织病和类风湿性关节炎分别占17.2％，8.1％和4.4％。

REVEAL研究中PAH患者从出现临床症状至确诊的中位时间达14月，其中有56％的患者在初诊时心功能已经恶化至III/IV级。在确诊时右心导管检查测得患者的肺动脉压力在各种肺动脉类别中均有显著增高，分别为(51 ± 14) mm Hg和（21 ± 13）mm Hg/L/min/m2。在REVEAL研究入组的患者中合并有肥胖症，高血压病，糖尿病，缺血性心脑血管疾病和肾功能不全的比例分别为33.3％，40.2％，12.0％，9.3％和4.5％。通过REVEAL注册登记研究测算出美国第一大类PAH的发病率和患病率分别为2.3/百万居民和12.4/百万居民，其中IPAH的发病率和患病率分别为1.1/百万居民和10.6/百万居民。通过对这些患者的随访显示，美国第一大类PAH的患者的1年生存率为91％。

从上述注册登记研究的结果显示，西方PAH患者的流行病学特征在近20年间已发生相应变化，主要体现在诊断年龄的升高，非特发性PAH患者诊出率增高和预后的改善。然而，现有所有关于PAH的流行病学资料基本都来源于西方人群的资料，尚无来自亚洲或其他发展中国家的大规模注册登记研究资料发表。

相比西方国家在上世纪90年代后即步入PH现代分类诊断治疗时代，我国PH领域的诊治发展相对其他常见心血管疾病相对落后，主要体现在从事肺高血压诊断治疗的单位及医务人员较少，多数心脏科和呼吸科医师对肺高血压的现代分类诊断治疗现状不熟悉。因此，目前在我国进行覆盖全国的肺高血压注册登记研究时机尚不成熟。直到2006年，包括波生坦和伊洛前列素在内的PAH靶向治疗药物才在我国上市。与国外目前有近10余种有适应症的治疗药物相比，我国目前仅有波生坦，伊洛前列素和安立生坦这三种具有PAH治疗适应症的药物。2007年荆志成教授率先在国际上报道了一个单中心的PAH注册登记研究结果。该研究回顾性分析了1999年-2004年间北京阜外心血管病医院诊断的72例特发性和家族性PAH患者（其中仅有20例行右心导管检查确诊），这组患者的平均发病年龄为（36 ± 12）岁，女性占71％，从出现临床症状至确诊的平均时间为26月，确诊时有85％患者心功能已经恶化至III/IV级。通过对这些患者的长期随访发现，1年，3年和5年的生存率仅为68％，39％和21％。这组患者的平均发病年龄和美国NIH于上世纪80年代进行的原发性PAH注册登记研究相似，且都无患者服用PAH靶向治疗药物，但生存率相对低于NIH注册登记研究患者。这其中的原因可能与当时在未对PAH患者进行急性肺血管扩张试验的情况下就滥用钙通道阻滞剂有关。既往研究显示在特发性PAH患者中，仅有不到10％的急性肺血管扩张试验阳性患者可能会从长期钙通道阻滞剂治疗中获益，而这组患者中有90％的患者均在初诊时就给予钙通道阻滞剂治疗。

为了对靶向治疗时代我国第一大类PAH的临床特点有更清晰的认识，包括同济大学附属上海市肺科医院，广东省人民医院，北京世纪坛医院，北京协和医院，哈尔滨医科大学第一附属医院，天津医科大学总医院，中南大学附属湘雅医院，北大医院和江苏省人民医院在内的全国9家中心回顾性分析了2008年5月至2011年5月间所有通过右心导管确诊的第一大类PAH患者的人口统计学和临床资料特点。在总共入选的956例第一大类成人PAH患者中，南方患者占56％，北方患者占44％，平均诊断年龄为（36 ± 13）岁，女性患者占69.5％，仅有4.6％为年龄大于60岁的老年患者。第一大类PAH患者中，先天性心脏病相关PAH所占比例最高，达43.4％，而IPAH，结缔组织病相关PAH，家族性PAH，减肥药相关PAH，门脉高压相关PAH和肺静脉闭塞病分别占35.4％，18.8％，1.6％，0.2％，0.3％和0.2％。在结缔组织病相关PAH患者中，系统性红斑狼疮所占比例最高，达51.1％，而系统性硬化症，干燥综合征，混合性结缔组织病，未分化结缔组织病，类风湿性关节炎，肌炎/皮肌炎，成人Still综合症和重叠综合症分别占8.9％，15.6％，15.0％，2.8％，2.8％，1.7％，1.7％和0.6％。在所有类型PAH患者中，肺动脉压力和阻力均显著增高，其中肺动脉压力和肺血管阻力最高的为先天性心脏病相关PAH。所有患者中，体重指数超过30kg/m2的肥胖患者仅占1.5％，远低于西方国家水平。此外，本组患者中合并高血压病，糖尿病，缺血性心血管疾病，肾功能不全患者的比例分别为4.6％，1.6％，1.6％和0.8％，亦明显低于西方国家水平。在这组PAH患者中，有73.4％的患者在确诊后使用了PAH靶向治疗药物，而其中有53.0％患者使用的是价格相对低廉的5型磷酸二酯酶抑制剂。在所有患者中，仅有23.7％的患者接受了至少2种靶向药物的联合治疗方案，要明显低于西方美国REVEAL研究的比例（47％）。此外，有22.9％的患者参加了临床试验研究药物治疗，其中绝大多数患者参加的是随机双盲对照临床研究。自从我国引入PH的现代分类，诊断和治疗策略后，加之越来越多的PAH治疗药物进入中国市场，第一大类PAH患者的生存率得到很大程度的改善。来自上海市肺科医院等4个中心于2011年在《CHEST》发表的临床研究显示，我国IPAH患者的1年和3年生存率分别为92.1％和75.1％，相比2004年以前的水平有大幅提高（1年和3年生存率为（68％和39％）。

尽管PAH发病率相对较低，但由于导致PAH的潜在疾病众多，如先天性心脏病、结缔组织病、门脉高压、溶血性贫血和血吸虫感染等，而我国患有以上疾病的人群基数较大。据此推断，我国PAH的发病率被大大低估。相比西方国家PAH人群的流行病学特点，我国PAH患者的发病年龄较轻，先心病相关PAH和系统性红斑狼疮相关PAH所占比例高，合并其他系统合并症的比例少，但患者接受充分PAH靶向治疗的比例较低。这些流行病学和临床特征的差异对未来制定全球的PAH诊治策略均具有重要价值。

注：西方PAH患者资料来自于法国PAH注册登记研究和美国REVEALPAH注册登记研究；中国PAH患者来自全国9家中心的回顾性注册登记研究

图1. 中国，法国和美国第一大类PAH的疾病构成比较